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转自：药明康德万博体育

不充足脂质（unsaturated lipids）在泛泛饮食中很常见，比如橄榄油中的主要脂肪酸——油酸，花生、葵花籽等坚果富含的脂肪酸，深海鱼类富含的ω-3脂肪酸等，都属于不充足脂质。

“不充足”指的是其中的碳原子含不充足键（双键）。双键的存在让这类脂质在某些情况下更容易氧化，比如不错促进癌细胞在肿瘤微环境中脂质过氧化，从而带领癌细胞通过“铁示寂”门道而示寂。

而在肿瘤的改革经由中，一项刚刚发表于《细胞》（Cell）的新研讨发现，不充足脂质（尤其是多不充足脂肪酸）还有促进癌细胞改革性扩散的多重作用。

在这项新研讨中，西湖推行室邹贻龙课题组和王曦课题组合营，以卵巢癌远端改革为例，通过建造体内改革模子和CRISPR筛选推行，系统分析了肿瘤改革的代谢基础，深远揭示了不充足脂质代谢通路在肿瘤改革中的极度孝顺。

研讨东谈主员先容，卵巢癌的远端侵袭至少存在三条不同的改革旅途：腹水改革、血开动移和淋巴改革。这种“多管皆下”的改革时势给卵巢癌的灵验诊治带来了极大防碍，亦然患者人命的最大胁迫。

为了寻找高改革才智的癌细胞的缺欠，通过大数据挖掘，研讨团队发现肿瘤细胞的远端改革才智可能与多种化合物的敏锐性关联。格外极度的化合物包括细胞铁示寂带领剂，如GPX4扼制剂ML210、RSL3、ML162和SLC7A11扼制剂Erastin（参见Zou Y et al. 2019 Nature Communications）。

研讨团队接下来进一步分析了卵巢癌患者的原发灶、腹水和改革瘤等分裂的原代细胞，发现比较原发肿瘤细胞，改革性癌细胞对铁示寂带领剂的敏锐性更高。与此同期，脂质组学分析罢了浮现，改革瘤细胞含有更多的多不充足脂质。这些好意思瞻念领导，肿瘤细胞的脂质构成可能平直调控其改革才智。

▲肿瘤细胞的远端改革才智与铁示寂带领剂的敏锐性关联，与肿瘤细胞的脂质构成关联（图片起头：研讨团队提供）

接下来，为了揭示脂质构成和代谢身分对卵巢癌改革模式与改革效果的调控作用，研讨东谈主员选择了一株具有极高改革才智和铁示寂敏锐性的东谈主卵巢癌细胞系ES-2，通过多轮体内筛选，富集具有多旅途改革潜能的癌细胞克隆，最终获取了强改革才智的亚细胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。在小鼠腹腔内，ES-2-MC2-Hep可高效滋长并远端改革到多个脏器。以此为模子，研讨东谈主员应用靶向代谢酶的CRISPR sgRNA文库进行了系统性地体内遗传筛选，界说了多个可能介导不同器官改革的代谢酶基因。随后把柄筛选罢了，开展体内功能学推行进行考据。

▲通过体内迭代筛选建造高效的详尽模拟卵巢癌临床多种改革门道的体内改革模子，并进行靶向代谢酶基因的体内CRISPR遗传筛选。（图片起头：研讨团队提供）

最终，研讨东谈主员发现了多个促改革代谢基因，举例编码烟酰胺核苷酸腺苷酸Q10改革酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝脏和肺脏改革的依赖性基因，领导该酶在卵巢癌腹腔改革和血开动移中贯通进击作用。

另一个引起研讨东谈主员温雅的是编码ACSL4的基因，在肺特异性改革中不能或缺。ACSL4是一种调控铁示寂袭PUFA代谢的酶，特异性催化不充足脂肪酸飘浮为脂酰辅酶A，参与不充足磷脂的合成及脂肪酸的氧化，援救细胞的高膜流动性和生物能量供应。进一步研讨浮现，ACSL4通过增强卵巢癌细胞的细胞膜流动性和迁徙才智，促进癌细胞穿过血管壁，在肺本体中更好地定植。

值得一提的是，除了卵巢癌外，研讨东谈主员在肝癌肺改革模子中也考据了ACSL4有促血管外渗作用，领导在其他癌症改革经由中的功能普适性。

▲ACSL4通过增强细胞膜的流动性和促进迁徙，在血开动移中贯通进击作用（图片起头：参考而已[1]）

跟着这些肿瘤细胞跳跃血管外渗并平庸扩散，其中富含的高不充足脂质很可能也为改革灶后续的滋长提供了养分。针对肿瘤的这一代谢特征，研讨东谈主员找到了扼制肿瘤改革的冲破口。

把柄CRISRP遗传筛选的罢了，研讨东谈主员从头比较分析了体内各个位置和脏器滋长的肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰采，发现由ECI1和ECH1等基因介导的不充足脂肪酸β-氧化通路在调控肿瘤体内滋长经由中贯通进击作用。

作家指出，充足脂肪酸在经度日化之后频繁不错平直通过线粒体中的β-氧化通路产生乙酰辅酶A和截短两个碳的脂酰分子，并通过此响应的轮回而逐步被降解，然而不充足脂肪酸由于C=C双键的存在，β-氧化会在进行到围聚双键时被阻断，进而需要通过相应的异构酶、水合酶和脱氢酶来完毕对双键的移位，确保β-氧化概况不时进行。本次筛选中所获取的ECI1和ECH1等代谢酶恰是不充足脂肪酸这一特征响应中的环节催化酶。

具有高改革才智的肿瘤细胞在体内滋长经由中出现对不充足脂肪酸β-氧化通路的特征性依赖，意味着扼制ECI1/ECH1的活性给克制改革瘤创造了契机。

▲比较移植后肿瘤和移植前肿瘤细胞中的sgRNA丰采，果断对肿瘤体内滋长有孝顺的基因，浮现ECI1和ECH1等基因调控的不充足脂肪酸β-氧化通路对肿瘤滋长有进击作用（图片起头：研讨团队提供）

研讨东谈主员在多种肿瘤改革模子中连合敲除了不充足脂质代谢通路中的ACSL4和ECH1，这一计谋同期扼制了肿瘤细胞在远端器官的定植和滋长，告捷甩掉了肿瘤细胞全体的血开动移使命。

▲在多种改革模子中连合扼制ACSL4和ECH1更权臣地扼制了肿瘤细胞的改革（图片起头：研讨团队提供）